Perdita Durango (Rosie Pérez) es una mujer sin escrúpulos que en compañía del atractivo asesino Romeo Dolorosa (Javier Bardem) decide transportar un cargamento de fetos desde la frontera mexicana hasta Las Vegas. En su largo camino se encuentran con siniestros personajes, algunos realmente depravados: agentes dobles, policías, periodistas, santeros, asesinos, traficantes de drogas, prostitutas y padres desesperados.
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