En Okami HD los jugadores toman el papel de Amaterasu, la diosa japonesa del Sol, que vive bajo la forma del lobo blanco Shiranui en una aventura para vencer al Orochi, un demonio de ocho cabezas y el monstruo responsable de convertir el mundo en un páramo yermo. Los usuarios deben utilizar las habilidades mágicas de Amaterasu y su arsenal de objetos, ataques y las técnicas del Pincel Celestial para restaurar la tierra de Nippon y devolverla a sus días gloriosos llenos de vida y color. En su camino, Amaterasu recibirá la petición de ayuda de una serie de peculiares e interesantes personajes y tendrá que vencer a un grupo de enemigos brutales para liberar la tierra de la maldición de Orochi.
Los jugadores podrán escoger entre jugar en el moderno formato panorámico o con la vista del juego original de 2007 con una relación de aspecto 4:3. Incluye también las pantallas de carga interactivas de la entrega original, que permitirán a los usuarios ganar colmillos de demonios adicionales que podrán utilizar para conseguir objetos de juego.
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